Chemikalien, die aus Medizinprodukten austreten, sind toxikologisch nicht immer vollständig charakterisiert. Daher sind ergänzende Ansätze erforderlich, um eine detaillierte Gefahrenabschätzung zu ermöglichen. In diesem Artikel wird der Einsatz der In-silico-Toxikologie zur Identifizierung und Quantifizierung des Entwicklungs- und Reproduktionstoxizitätspotenzials (DART) von Substanzen untersucht. Reproduktionstoxizität steht für die schädlichen Auswirkungen der chemischen Exposition auf die Nachkommen und/oder die Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsfunktionen, während die Entwicklungstoxizität alle schädlichen Auswirkungen umfasst, die vor Erreichen des Erwachsenenalters auftreten (Peters et al., 2015). Sie umfasst die Wirkungen, die in der Embryonal- oder Fetalperiode induziert werden oder sich in diesen Perioden manifestiert, sowie die Wirkungen, die postnatal induziert oder manifest werden.
DART ist daher ein recht weit gefasster Begriff, der verschiedene biologische Prozesse und Entwicklungsphasen umfasst, die sehr empfindlich gegenüber einer Substanzexposition sind. Es überrascht daher nicht, dass DART durch eine Vielzahl von Mechanismen ausgelöst werden kann (Wu et al., 2013).
Da Hormonsysteme für normale Entwicklungsprozesse von wesentlicher Bedeutung sind, ist eine Beeinträchtigung dieser Systeme in kritischen Entwicklungsphasen ein bekannter Mechanismus für dauerhafte negative Auswirkungen im späteren Leben. Daher werden endokrine Aktivitäten, die durch die Interaktion mit zellulären und/oder nukleären Hormonrezeptoren vermittelt werden, als starker Beweis für DART angesehen. In der Tat ist die Interaktion mit nuklearen Hormonrezeptoren eine gut beschriebene Wirkungsweise bestimmter endokriner Disruptoren und wird als höchst plausibles molekulares auslösendes Ereignis für chemisch induzierte DART angesehen (National Research Council, 2000; WHO, 2012).
Öffentlich verfügbare In-silico-Tools, die über Module zur Bewertung des DART-Potenzials von Verbindungen verfügen, sind die VEGA-Plattform, die QSAR-Toolbox und PanScan. Die in diese Tools integrierten Modelle zur Bewertung des DART-Potenzials beziehen sich auf die Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität sowie das endokrine Potenzial (d. h. das östrogene und androgene Potenzial). Einige der Modelle sind jedoch nur für die Identifizierung von Gefahren geeignet. Das Hauptergebnis dieser Modelle ist das Fehlen oder Vorhandensein einer DART-Warnung, was keine Dosis-Wirkungs-Charakterisierung und noch weniger eine Schlussfolgerung über mögliche Gesundheitsrisiken zulässt. Die implementierten Modelle unterscheiden sich auch in Bezug auf ihren chemischen Raum. Während einige in Bezug auf die chemische Vielfalt eher eingeschränkt sind, sind andere auf eine breitere Palette von Chemikalien anwendbar. Neben den quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehungsmodellen (QSAR) nutzen die oben genannten Instrumente auch das molekulare Docking, um potenziell endokrin aktive Chemikalien zu identifizieren.
Manganelli et al. haben für diese In-silico-Modelle eine systematische Vorgehensweise entwickelt, die strukturelle DART-Warnungen aus QSAR-Modellen und Docking an Kernrezeptoren in die Bewertung mit einbeziehen und Read-Across verwenden, um einen geeigneten NOAEL und/oder LOAEL abzuleiten (Manganelli et al., 2020). Wichtig ist, dass der von Manganelli et al. abgeleitete Ansatz einer Verbindung quantitative Informationen für DART (NOAEL/LOAEL) zuordnet und somit den Vergleich mit einer geschätzten klinischen Exposition ermöglicht, die aus chemischen Analysetests abgeleitet wurde. Der Ansatz ist eine Strategie zur Umsetzung von DART-Warnungen in einen quantitativen Wert, der zur Festlegung eines Sicherheitsniveaus gemäß den Grundsätzen der Risikobewertung verwendet werden kann. Für die Identifizierung geeigneter Verbindungen, für die experimentelle Entwicklungs-/Reproduktionsdaten (N)LOAEL vorliegen, wurde die ähnlichste Verbindung aus der entsprechenden strukturellen Warnklasse verwendet.